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A maconha e o cérebro Parte II: a fisiologia do sistema canabinóide

Leslie Iversen
Department of Pharmacology ~ University of Oxford

O sistema canabinóide endógeno, conforme o capítulo anterior, está presente de maneira difusa em todo o cérebro. Os receptores canabinóides tipo 1 (CB1) estão localizados nas membranas pré-sinápticas de diversos sistemas de neurotransmissão. Receptores pré-sinápticos modulam a secreção de neurotransmissores, isto é, determinam que quantidade dessas substâncias será liberada na sinapse. Portanto, o sistema canabinóide influencia a intensidade com que outros sistemas agem sobre o cérebro.

O sistema GABA e o sistema glutamato
O sistema GABA é considerado o sistema inibitório do sistema nervoso, ou seja, diminui a ação das outras estruturas do cérebro. Alguns medicamentos (calmantes) e substâncias (álcool) ativam diretamente esse sistema, provocando níveis variados de sedação, que vão da redução da ansiedade ao coma.
Ao contrário, o sistema glutamato é excitatório, isto é, sua ação estimula o sistema nervoso. Ambos, inibitório e excitatório, trabalham em sintonia. Nos momentos de relaxamento, despreocupação e sono, prevalece o sistema GABA, enquanto o sistema glutamato predomina nas ações que requerem atenção e vigília.

FIGURA 1: Molécula de GABA e glutamato.

O sistema canabinóide
O sistema canabinóide é formado pelo conjunto de receptores CB1 (cerebrais) e CB2 (periféricos) e por neurotransmissores como a anandamida. A atividade do sistema canabinóide é capaz de inibir tanto o sistema GABA, quanto o sistema glutamato. Dessa forma, parece ser responsável pela modulação da atividade inibitória e excitatória do cérebro. Assim, em períodos de maior atividade (trabalho, estudo, jogos que requeiram atenção e concentração), o sistema canabinóide exerce inibição sobre o sistema GABA. Já em períodos marcados pela tranqüilidade e pela despreocupação, a ação canabinóide recai sobre o sistema glutamato.

Mecanismo de ação do sistema canabinóide
Para que o bloqueio exercido sobre GABA e glutamato tenha sucesso, a anandamida parece agir impedindo a formação de energia (AMPc), necessária para que os neurotransmissores sejam liberados na sinapse. A maneira precisa pela qual a anandamida e o THC bloqueiam estes sistemas permanece incerta. Tal fenômeno parece estar relacionado a um sistema de sinalização retrógrada rápida, que envolve os canais de íon cálcio (Ca+). O modelo proposto foi denominado supressão do sistema inibitório induzido pela despolarização (DSI). Tal modelo sugere que a membrana pós-sináptica ao ser ativada pelo neurotransmissor GABA (inibitório) provoca um aumento do fluxo de íons cálcio (Ca+) para dentro da membrana. Esse influxo libera anandamida para fora da sinapse. A anandamida se liga aos receptores CB1 na membrana pré-sináptica. Tal ligação bloqueia o processo energético que possibilitava a liberação de GABA na sinapse e o processo é interrompido.

FIGURA 2: Supressão do sistema inibitório induzido pela despolarização (DSI)

A DSI pode ser comparada ao modelo da bica, do pêndulo e do recipiente com um ladrão. Ao ligar a água da bica (liberação GABA na sinapse) o recipiente começa a encher (atividade da membrana da pós-sináptica). Quando a água alcança o ladrão (atividade máxima desejada), forma-se o um fluxo (liberação de íons cálcio) que enche o balde fixado à bica (ligação da anandamida ao receptor CB1, com inibição do processo energético), elevando-a e interrompendo a entrada de água no recipiente (supressão do sistema inibitório).

Local de ação do sistema canabinóide
O sistema GABA e glutamato estão espalhados por todo o cérebro. Já o sistema canabinóide, apesar de difuso, está mais concentrado no córtex frontal, núcleos da base, cerebelo e sistema límbico. Essas estruturas estão intrinsecamente relacionadas às funções psíquicas superiores, à motricidade e ao comportamento emocional. As funções desempenhadas por estas estruturas são diretamente influenciadas pelos sistemas GABA e glutamato e moduladas pelo sistema canabinóide. A ação do sistema canabinóide sobre o cérebro será apresentada no próximo capítulo.

A maconha e o cérebro Parte I: anatomia do sistema canabinóide

Leslie Iversen
Department of Pharmacology ~ University of Oxford

Há menos de trinta anos, acreditava-se que o princípio ativo da maconha (Cannabis sativa), Δ-9-tetrahidrocanabionol (THC), agia sobre o sistema nervoso central de forma inespecífica, ou seja, perturbava o cérebro como um todo. Posteriormente, foram descobertos receptores específicos para o THC e outros alcalóides canabinóides. Além disso, canabinóides sintetizados pelo próprio organismo (endógenos) também foram identificados. O presente artigo, escrito por Leslie Iversen, é resultado uma revisão do autor sobre a neurobiologia do THC. O artigo será comentado em quatro partes: a primeira abordará a anatomia do sistema canabinóide endógeno; a segunda sua fisiologia básica; a terceira ação do sistema nas diferentes regiões do cérebro e a quarta, a ação da maconha sobre o sistema.
Com a finalidade de aprofundar ainda mais o conteúdo deste artigo, foram incluídas também informações do livro Cannabis and cognitive function, da pesquisadora da University of New South Wales – Austrália, Nadia Solowij (Cambridge University Press; 1998). As descrições das estruturas anatômicas do sistema nervoso foram obtidas no livro Neuroanatomia funcional, do Prof. Dr. Ângelo Machado, da Universidade Federal de Minas Gerais (Atheneu; 1988).

O THC
O Δ-9-tetrahidrocanabionol (THC) (figura 1) é um alcalóide encontrado na resina que recobre os brotos fêmeos do cânhamo (Cannabis sativa ou Cannabis indica). Além do THC, a resina contém cerca de 60 compostos canabinóides, como o canabidinol e o canabinol. Todos, no entanto, bem menos ativos que o THC.

O THC é lipossolúvel, ou seja, capaz de ser dissolvido em gorduras. A maneira mais eficaz para disponibilizar a substância no organismo é fumando os brotos da planta, ou acrescentando-os a comidas gordurosas.

A anandamida
O sistema nervoso central possui neurotransmissores (canabinóides endógenos), cujas moléculas são semelhantes à molécula de THC. Todos eles derivam do ácido aracdônico. Até o momento, três canabinóides foram identificados: a anandamida (N-aracdonil-etanolamina), o 2-aracdonilglicerol e o 2-aracdonilgliceril éter.
A anandamida (figura 1) é a mais conhecida e estudada. A palavra deriva do sânscrito e significa “prazer”. Na religião Veda, a maconha era chamada de ananda. A anandamida é quatro a vinte vezes menos potente que o THC, além de agir por menos tempo no cérebro. Recentemente, descobriu-se que constituintes do chocolate estão quimicamente relacionados com as anandamidas e são capazes de interação com o sistema canabinóide. Isso poderia explicar a fissura que algumas pessoas sentem por este alimento.
Os canabinóides do cérebro são liberados em seu local de ação e inativados pela enzima FAAH. A síntese e a liberação dos endocanabinóides são feitas por estruturas diferentes do cérebro, sendo o 2-aracdonilglicerol muito mais abundante (50 a 1000 vezes) que a anandamida.

FIGURA 2: Localização dos receptores canabinóides tipo 1 (CB1).

Os receptores canabinóides
O sistema nervoso central humano também possui receptores específicos para os canabinóides endógenos e o THC. O conjunto formado pelos receptores e neurotransmissores constitui o sistema canabinóide endógeno.
Há dois tipos de receptores canabinóides conhecidos: o CB1, presente em todo o cérebro (próximo às terminações nervosas de neurônios pertencentes a outros sistema) e o CB2, localizado em tecidos periféricos, especialmente no sistema imunológico.

FIGURA 3: Ação do sistema canabinóide.

As áreas do sistema nervoso com maior densidade de receptores CB1 são o córtex frontal (raciocínio, abstração, planejamento, etc), os núcleos da base (motricidade) e o cerebelo (coordenação e equilíbrio). O sistema límbico, responsável pela elaboração e expressão dos fenômenos emocionais, também é rico em receptores CB1, especialmente no hipotálamo (coordenação das manifestações emocionais), hipocampo (memória emocional e inibição da agressividade) e giro do cíngulo (controle dos impulsos). A ausência de receptores CB1 na medula espinhal explica a baixa toxicidade do THC quando administrado em doses elevadas.
Quanto à localização na sinapse, os receptores CB1 estão posicionados na membrana pré-sináptica de outros sistemas. Isso significa que a função do sistema canabinóide é a de modular a liberação de outros neurotransmissores. Esse assunto será tratado no próximo capítulo desta série.

Aplicação terapêutica da maconha

Drauzio – Os grandes usos médicos da maconha são inibir o vômito na quimioterapia, reduzir a pressão intra-ocular nos casos de glaucoma e melhorar o apetite de doentes com AIDS em estágio avançado. Com exceção da esclerose múltipla, para todas essas outras situações existem drogas muito melhores do que a maconha, mais potentes e com eficácia comprovada.Você não acha que esse uso medicinal amplo exige um conjunto de informações que ainda não dominamos completamente?

Elisaldo Carlini – Na verdade, existem drogas mais modernas e mais ativas para serem indicadas nesses casos. No entanto, sabemos que não há medicamento eficaz em 100% dos pacientes. Mesmo a morfina não consegue produzir analgesia suficiente em todos os quadros dolorosos. Considerando que, no controle da náusea e do vômito resultante da quimioterapia, o efeito da maconha é digno de nota, não faz sentido restringir seu uso na parcela da população com câncer que poderia beneficiar-se dela quando não responde satisfatoriamente às outras drogas.
O efeito da maconha está também descrito e comprovado em relação ao aumento do apetite dos pacientes caquéticos com AIDS e câncer. Aliás, o poder orexígeno da maconha é inquestionável. Ela realmente desperta o apetite.
No que se refere à esclerose múltipla, trabalho patrocinado por dois grandes laboratórios e recém terminado na Inglaterra descreve o bom resultado da indicação da maconha, ministrada por via nasal, isto é, por inalação de dois ou três de seus componentes, no alívio das dores espásticas e neuropáticas.
Isso confirma as observações do passado e abre novas perspectivas. A Holanda, por exemplo, já comunicou à ONU que está admitindo a plantação de maconha para fins comerciais e terapêuticos em fazendas monitoradas pelo governo, uma vez que doze mil pessoas dependem dela para tratamento médico e que o país pretende exportar o cigarro no futuro. A propósito, gostaria de citar que, em 1905, a Gazeta Médica de São Paulo publicava um encarte de propaganda a respeito de cigarros de maconha importados da França: “Cigarros Índios (outro nome da maconha) importados da França”

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